A causa da depressão provavelmente não é o que você está pensando

A depressão costuma ser atribuída aos baixos níveis de serotonina no cérebro. É uma resposta insuficiente, mas estão surgindo alternativas, mudando nossa compreensão da doença

Por Joanna Thompson – Jornal Estadão

QUANTA MAGAZINE – Muitas vezes as pessoas acham que sabem o que causa a depressão crônica. Pesquisas indicam que mais de 80% das pessoas culpam um “desequilíbrio químico” no cérebro. A ideia é difundida na psicologia pop e citada em artigos de pesquisadores e manuais de medicina. Listening to Prozac, livro que descreve quanto foi transformador tratar a depressão com medicamentos que visam corrigir esse desequilíbrio, passou meses na lista dos mais vendidos do New York Times.

A substância química em desequilíbrio no cérebro é a serotonina, um importante neurotransmissor com os lendários efeitos de “bem-estar”. A serotonina ajuda a regular os sistemas cerebrais que controlam tudo, desde a temperatura corporal e o sono até a fome e o desejo sexual. Por décadas, também foi apontada como o remédio infalível para combater a depressão. Medicamentos vastamente prescritos como o Prozac (fluoxetina) são feitos para tratar a depressão crônica aumentando os níveis de serotonina.

No entanto, as causas da depressão vão muito além da deficiência de serotonina. Estudos clínicos concluíram repetidas vezes que o papel da serotonina na depressão tem sido exagerado. De fato, toda a premissa da teoria do desequilíbrio químico pode estar errada, apesar do alívio que o Prozac parece trazer a muitos pacientes.

Uma revisão da literatura que apareceu na Molecular Psychiatry em julho foi a mais recente e talvez a mais grave sentença de morte para a hipótese da serotonina, pelo menos em sua forma mais simples. Uma equipe internacional de cientistas liderada por Joanna Moncrieff, da University College London, revisou 361 artigos de seis áreas de pesquisa e examinou cuidadosamente 17 deles. Não se encontraram evidências convincentes de que níveis mais baixos de serotonina causassem ou estivessem associados à depressão. Pessoas com depressão não pareciam ter menos atividade de serotonina do que pessoas sem o distúrbio.

Experimentos nos quais os pesquisadores reduziram artificialmente os níveis de serotonina de voluntários não chegaram a causar depressão com frequência. Estudos genéticos também parecem descartar qualquer conexão entre os genes que afetam os níveis de serotonina e a depressão, mesmo quando os pesquisadores tentaram considerar o estresse como um possível fator correlato.

“Se você ainda pensa que é simplesmente um desequilíbrio químico da serotonina, é melhor pensar de novo”, disse Taylor Braund, neurocientista clínico e pesquisador de pós-doutorado no Black Dog Institute, na Austrália, que não esteve envolvido no novo estudo. (Black dog, ou seja, “cachorro preto”, era a maneira como Winston Churchill se referia a seus próprios humores sombrios, que alguns historiadores especulam que fosse depressão).

A percepção de que os déficits de serotonina por si só provavelmente não causam depressão deixou os cientistas se perguntando sobre sua verdadeira causa. As evidências sugerem que talvez não haja uma resposta simples. Na verdade, estão levando os pesquisadores neuropsiquiátricos a repensar o que é a depressão.

Tratando a doença errada

O foco na serotonina começou com um medicamento para tuberculose. Na década de 1950, os médicos começaram a prescrever iproniazida, um composto desenvolvido para atacar a bactéria Mycobacterium tuberculosis nos pulmões. A droga não era particularmente boa para o tratamento de infecções por tuberculose – mas presenteava alguns pacientes com um efeito colateral inesperado e agradável. “A função pulmonar e todo o resto não melhoravam muito, mas o humor tendia a melhorar”, disse Gerard Sanacora, psiquiatra clínico e diretor do programa de pesquisa em depressão da Universidade de Yale.

Perplexos com esse resultado, os pesquisadores começaram a estudar como a iproniazida e drogas relacionadas agiam no cérebro de ratos e coelhos. Eles descobriram que as drogas impediam que o corpo dos animais absorvesse compostos chamados aminas – os quais incluem a serotonina, substância química que transmite mensagens entre as células nervosas do cérebro.

Vários psicólogos proeminentes, entre eles os falecidos Alec Coppen e Joseph Schildkraut, agarraram-se à ideia de que a depressão poderia ser causada por uma deficiência crônica de serotonina no cérebro. A hipótese da serotonina passou a informar décadas de desenvolvimento de drogas e pesquisas neurocientíficas. No final dos anos 1980, levou à introdução de medicamentos Inibidores Seletivos da Recaptação da Serotonina (ISRS), como o Prozac. (As drogas aumentam os níveis de atividade da serotonina diminuindo a absorção do neurotransmissor pelos neurônios). Hoje, a hipótese da serotonina ainda é a explicação que se apresenta com mais frequência a pacientes com depressão quando são prescritos ISRSs.

Mas dúvidas sobre o modelo da serotonina já circulavam em meados da década de 1990. Alguns pesquisadores notaram que os ISRSs geralmente ficavam aquém das expectativas e não melhoravam significativamente em relação ao desempenho de medicamentos mais antigos, como o lítio. “Os estudos realmente não batem com a realidade”, disse Moncrieff.

No início dos anos 2000, poucos especialistas acreditavam que a depressão era causada apenas pela falta de serotonina, mas ninguém jamais tentou uma avaliação abrangente das evidências. Isso acabou levando Moncrieff a organizar tal estudo, “para que pudéssemos ter uma perspectiva sobre se essa teoria tinha fundamento ou não”, disse ela.

Ela e seus colegas descobriram que não, mas a hipótese da serotonina ainda tem adeptos. Em outubro do ano passado – apenas alguns meses depois da publicação da revisão –, um artigo publicado online na Biological Psychiatry afirmou oferecer uma validação concreta da teoria da serotonina. Mas outros pesquisadores continuam céticos, porque o estudo analisou apenas 17 voluntários. Moncrieff descartou os resultados, dizendo que são estatisticamente insignificantes.

Um desequilíbrio químico diferente

Embora os níveis de serotonina não pareçam ser o principal causador da depressão, os ISRSs mostram uma melhora modesta em relação aos placebos em ensaios clínicos. Mas o mecanismo por trás dessa melhoria continua escapando à compreensão. “Só porque a aspirina alivia a dor de cabeça, não significa que déficits de aspirina no corpo causam dores de cabeça”, disse John Krystal, neurofarmacologista e diretor do departamento de psiquiatria da Universidade de Yale. “Entender totalmente como os ISRSs produzem mudanças clínicas ainda é um trabalho em andamento”.

A especulação sobre a fonte desse benefício gerou teorias alternativas sobre as origens da depressão.

Apesar do “seletivo” no nome, alguns ISRSs alteram as concentrações relativas de outras substâncias químicas além da serotonina. Alguns psiquiatras clínicos acreditam que um dos outros compostos pode ser a verdadeira força que induz ou alivia a depressão. Por exemplo, os ISRSs aumentam os níveis do aminoácido triptofano, precursor da serotonina que ajuda a regular os ciclos do sono. Nos últimos quinze anos, essa substância química emergiu como forte candidata para combater a depressão. “Existem evidências muito boas de estudos de depleção de triptofano”, disse Michael Browning, psiquiatra clínico da Universidade de Oxford.

Vários estudos de depleção de triptofano descobriram que cerca de dois terços das pessoas que se recuperam de um episódio depressivo têm recaída quando recebem dietas artificialmente baixas em triptofano. Pessoas com histórico familiar de depressão também parecem vulneráveis à depleção de triptofano. E o triptofano tem o efeito secundário de aumentar os níveis de serotonina no cérebro.

Evidências recentes também sugerem que tanto o triptofano quanto a serotonina podem contribuir para a regulação de bactérias e outros micróbios que crescem no intestino, e os sinais químicos dessa microbiota podem afetar o humor. Embora os mecanismos exatos que ligam o cérebro e o intestino ainda sejam pouco compreendidos, a conexão parece influenciar a forma como o cérebro se desenvolve. No entanto, como a maioria dos estudos de depleção de triptofano até agora foram pequenos, o assunto está longe de ser resolvido.

Outros neurotransmissores, como o glutamato, que desempenha um papel essencial na formação da memória, e o GABA, que inibe as células de enviar mensagens umas às outras, também podem estar envolvidos na depressão, de acordo com Browning. É possível que os ISRSs funcionem ajustando as quantidades desses compostos no cérebro.

Moncrieff vê a busca por outros desequilíbrios químicos na raiz da depressão como uma espécie de rebranding, e não como uma linha de pesquisa verdadeiramente nova. “Diria que eles ainda estão subscrevendo algo como a hipótese da serotonina”, disse ela – a ideia de que os antidepressivos funcionam revertendo alguma anormalidade química no cérebro. Em vez disso, ela acha que a serotonina tem efeitos tão generalizados no cérebro que temos dificuldade de separar seu efeito antidepressivo de outras mudanças em nossas emoções ou sensações que se sobrepõem temporariamente aos sentimentos de ansiedade e desespero.

Respostas genéticas

Nem todas as teorias da depressão giram em torno das deficiências de neurotransmissores. Algumas procuram culpados no nível genético.

Quando se anunciou o primeiro rascunho quase completo da sequência do genoma humano em 2003, ele foi recebido por toda parte como a fundação de uma nova era na medicina. Nas duas décadas desde então, os pesquisadores identificaram genes subjacentes a um enorme espectro de distúrbios – entre eles, cerca de duzentos genes que foram associados ao risco de depressão. (Identificaram-se várias centenas de outros genes como possíveis intensificadores do risco).

“É muito importante que as pessoas entendam que existe uma genética da depressão”, disse Krystal. “Até muito recentemente, só considerávamos fatores psicológicos e ambientais”.

Mas nosso conhecimento da genética é incompleto. Krystal observou que estudos com gêmeos sugerem que a genética pode ser responsável por 40% do risco de depressão. No entanto, os genes identificados atualmente parecem explicar apenas cerca de 5%.

Além disso, simplesmente ter os genes para depressão não garante necessariamente que a pessoa ficará deprimida. Os genes também precisam ser ativados de alguma forma, por condições internas ou externas.

“Às vezes, fazemos uma falsa distinção entre fatores ambientais e fatores genéticos”, disse Srijan Sen, neurocientista da Universidade de Michigan. “Para as características de interesse mais comuns, os fatores genéticos e ambientais desempenham um papel crucial”.

O laboratório de Sen estuda a base genética da depressão mapeando os genomas dos indivíduos e observando cuidadosamente como pessoas com diferentes perfis genéticos respondem a mudanças no ambiente. (Recentemente, eles analisaram o estresse causado pela pandemia de covid-19). Diferentes variações genéticas podem afetar se os indivíduos respondem a certos tipos de estresse, como privação de sono, abuso físico ou emocional e falta de contato social, ficando deprimidos.

Às vezes, influências ambientais, como o estresse, também podem dar origem a mudanças “epigenéticas” que afetam a expressão gênica subsequente. Por exemplo, o laboratório de Sen estuda mudanças epigenéticas nas extremidades dos cromossomos, conhecidas como telômeros, que afetam a divisão celular. Outros laboratórios analisam mudanças em marcadores químicos chamados grupos de metilação, que podem ativar ou desativar genes. Às vezes, as mudanças epigenéticas podem até ser transmitidas de geração a geração. “Os efeitos do ambiente são tão biológicos quanto os efeitos dos genes”, disse Sen. “Só a fonte é diferente”.

Os estudos desses genes um dia poderão ajudar a identificar a forma de tratamento a que um paciente responderia melhor. Alguns genes podem predispor um indivíduo a melhores resultados com terapia cognitivo-comportamental, enquanto outros pacientes podem se sair melhor com um ISRSs ou cetamina terapêutica. Mas é muito cedo para dizer quais genes respondem a qual tratamento, disse Sen.

Um produto da fiação neural

Diferenças nos genes de uma pessoa podem predispô-la à depressão; o mesmo acontece com as diferenças na fiação neural e na estrutura de seu cérebro. Vários estudos mostraram que os indivíduos diferem em como seus neurônios se interconectam para formar vias funcionais e que essas vias influenciam a saúde mental.

Em uma conferência recente, a equipe liderada por Jonathan Repple, pesquisador em psiquiatria da Universidade Goethe em Frankfurt, na Alemanha, descreveu como escaneou o cérebro de voluntários com depressão aguda e descobriu que eles diferiam estruturalmente daqueles de um grupo de controle não deprimido. Por exemplo, pessoas com depressão mostraram menos conexões dentro da “substância branca” das fibras nervosas de seus cérebros. (No entanto, Repple observa que não é possível diagnosticar depressão examinando o cérebro de alguém).

Depois que o grupo deprimido passou por seis semanas de tratamento, a equipe de Repple fez outra rodada de exames cerebrais. Desta vez, descobriram que o nível geral de conectividade neural no cérebro dos pacientes deprimidos aumentara à medida que seus sintomas diminuíram. Não parecia importar que tipo de tratamento os pacientes recebiam.

Uma possível explicação para essa alteração é o fenômeno da neuroplasticidade. “Neuroplasticidade significa que o cérebro realmente é capaz de criar novas conexões, mudar sua fiação”, disse Repple. Se a depressão ocorre quando o cérebro tem poucas interconexões ou perde algumas, então aproveitar os efeitos neuroplásticos para aumentar a interconexão pode melhorar o humor da pessoa.

Inflamação crônica

Repple adverte, no entanto, que também é possível encontrar outra explicação para os efeitos observados por sua equipe: talvez as conexões cerebrais dos pacientes deprimidos tenham sido prejudicadas por inflamação. A inflamação crônica impede a capacidade de cura do corpo e, no tecido neural, pode degradar aos poucos as conexões sinápticas. Acredita-se que a perda de tais conexões contribua para os transtornos de humor.

Boas evidências apoiam essa teoria. Quando os psiquiatras avaliaram populações de pacientes com doenças inflamatórias crônicas como lúpus e artrite reumatoide, descobriram que “todos eles têm taxas de depressão acima da média”, disse Charles Nemeroff, neuropsiquiatra da Universidade do Texas, em Austin. É claro que saber que eles têm uma condição degenerativa incurável pode contribuir para os sentimentos de depressão, mas os pesquisadores suspeitam que a própria inflamação também seja um fator.

Pesquisadores descobriram que induzir inflamação em certos pacientes pode desencadear depressão. O interferon alfa, que às vezes é usado para tratar hepatite C crônica e outras doenças, causa uma grande resposta inflamatória em todo o corpo, inundando o sistema imunológico com proteínas conhecidas como citocinas – moléculas que facilitam reações que variam de leve inchaço a choque séptico. O influxo repentino de citocinas inflamatórias leva à perda de apetite, fadiga e desaceleração da atividade mental e física – todos sintomas de depressão séria. Os pacientes que tomam interferon geralmente relatam se sentir repentinamente – às vezes gravemente – deprimidos.

Se uma inflamação crônica negligencia pode causar depressão, os pesquisadores ainda precisam determinar a fonte dessa inflamação. Distúrbios autoimunes, infecções bacterianas, alto estresse e certos vírus, incluindo o vírus que causa a covid-19, podem induzir respostas inflamatórias persistentes. A inflamação viral pode se estender diretamente aos tecidos do cérebro. A elaboração de um tratamento anti-inflamatório eficaz para a depressão vai depender de saber qual dessas causas está em ação.

Também não está claro se simplesmente tratar a inflamação será o bastante para aliviar a depressão. Os médicos ainda estão tentando analisar se a depressão causa inflamação ou se é a inflamação que leva à depressão. “É um tipo de fenômeno do ovo e da galinha”, disse Nemeroff.

A teoria do guarda-chuva

Cada vez mais, alguns cientistas estão tentando reformular a “depressão” como termo guarda-chuva para um conjunto de problemas relacionados, assim como os oncologistas agora pensam em “câncer” como uma legião de malignidades distintas, mas semelhantes. E assim como cada câncer precisa ser prevenido ou tratado de maneira relevante para sua origem, os tratamentos para depressão talvez precisem ser adaptados a cada indivíduo.

Os diferentes tipos de depressão podem apresentar sintomas semelhantes – como fadiga, apatia, alterações no apetite, pensamentos suicidas e insônia ou sono excessivo – mas talvez surjam de misturas completamente diferentes de fatores ambientais e biológicos. Desequilíbrios químicos, genes, estrutura cerebral e inflamação talvez tenham graus variados de atuação. “Daqui a cinco ou dez anos, não vamos falar de depressão como uma coisa unitária”, disse Sen.

Então, para tratar a depressão de forma eficaz, os pesquisadores talvez precisem desenvolver uma nova compreensão das maneiras pelas quais ela pode surgir. Nemeroff espera que um dia o padrão-ouro para o cuidado não seja apenas um tratamento – mas, sim, um conjunto de ferramentas de diagnóstico que possam determinar a melhor abordagem terapêutica para a depressão de determinado paciente, seja terapia cognitivo-comportamental, mudanças no estilo de vida, neuromodulação, bloqueio de gatilhos genéticos, medicação ou alguma mistura de tudo isso.

Essa previsão pode frustrar alguns médicos e desenvolvedores de medicamentos, pois é muito mais fácil prescrever uma solução única para todo mundo. Mas “estudar a verdadeira e real complexidade da depressão nos leva a um caminho que será mais impactante”, disse Krystal. No passado, disse ele, os psiquiatras clínicos eram como exploradores que desembarcavam em uma ilha desconhecida, montavam acampamento e ficavam confortáveis. “Mas aí descobrimos que a ilha na verdade é um enorme continente”. / TRADUÇÃO DE RENATO PRELORENTZOU

História original republicada com permissão da Quanta Magazine, uma publicação editorialmente independente apoiada pela Simons Foundation. Leia o conteúdo original em The Cause of Depression Is Probably Not What You Think.